Danny Nedialkova, Professorin für „Biochemistry of Gene Expression“, und ihr Team interessieren sich für die grundlegenden Mechanismen, die die rechtzeitige, genaue und effiziente Synthese (Biogenese) von Proteinen in Zellen steuern.

In menschlichen Zellen ist die genetische Information in der DNS gespeichert. Um die für die Funktion der Zelle notwendigen Proteine zu erhalten, wird die DNS in ein einzelsträngiges Boten-RNS-Molekül kopiert („transkribiert“). Diese mRNS wird dann von kleinen Proteinfabriken, den so genannten Ribosomen, in Proteine übersetzt. Diese Ribosome müssen auf der RNS aufgebaut werden, ähnlich wie ein Achterbahnwagen auf seine Schiene gesetzt werden muss. Die Ribosomenwagen können nur an bestimmten Startstellen zusammengebaut werden und benötigen möglicherweise einen Anstoß, um die Fahrt zu beginnen. Während der Fahrt variiert die Geschwindigkeit des Ribosomenwagens in Abhängigkeit von der Neigung der RNS-Schiene. Daher muss der Zeitpunkt, zu dem ein zweiter Wagen auf die Spur gesetzt wird und seine Fahrt beginnt, mit Bedacht gewählt werden, um Kollisionen zu vermeiden. Kommt es zu einer Kollision, muss der liegengebliebene Wagen schnell entfernt werden, um eine weitere Katastrophe zu vermeiden. Gibt es keine Rettungsdienste, die den Wagen schnell entfernen, wird die Achterbahn dauerhaft stillgelegt, was im zellulären Kontext zu Krankheiten führen kann.

Proteine entstehen durch das nachträgliche Anhängen von Aminosäuren an eine wachsende Kette. Insgesamt gibt es 20 verschiedene Aminosäuren, und welche Aminosäure genau an eine wachsende Proteinkette angehängt werden muss, ist in der genetischen Information durch so genannte Codons verschlüsselt - Abschnitte von drei Basen, die in der DNS bzw. der entsprechenden mRNS zusammengelesen werden. Die Größe menschlicher Proteine variiert von nur 86 Aminosäuren, wie im Pro-Insulin, bis hin zu Riesenmolekülen wie Titin, einer molekularen Feder in Muskelzellen, die aus 34.000 Aminosäuren besteht. Die ribosomalen Proteinfabriken in Zellen mit einem Zellkern (Eukaryoten) können bis zu 5 Codons (= Informationen für 5 Aminosäuren) pro Sekunde ablesen und benötigen dennoch mehrere Minuten, um ein durchschnittliches Protein zu synthetisieren, und fast 2 Stunden, um ein einziges Molekül Titin herzustellen. Je nach Zelltyp oder Entwicklungsstadium der Zelle kann der Proteingehalt stark variieren. Mit anderen Worten, sowohl die Länge der Achterbahnfahrt als auch die Beliebtheit der Fahrt sind sehr unterschiedlich.

Das Hauptziel der Arbeitsgruppe um Prof. Nedialkova besteht darin, zu verstehen, wie die Ereignisse während der ersten formativen Minuten auf dem Ribosom - d. h. das Zusammensetzen des Achterbahnwagens, das Aufsetzen auf die Schienen und das Losfahren - das zelluläre Proteom (die Gesamtheit der in der Zelle vorhandenen Proteine) formen und wie eine Dysregulation dieser Ereignisse zu Krankheiten führt, einschließlich neurologischer Entwicklungsstörungen wie Mikrozephalie und geistiger Behinderung.

Geraldine Rodschinka, Danny Nedialkovas erste Doktorandin am Max-Planck-Institut für Biochemie, entwickelte ein System, bei dem humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) entweder als pluripotente Stammzellen erhalten oder gezielt zur Differenzierung in neuronale Vorläuferzellen, Neuronen oder Kardiomyozyten (Herzzellen) differenziert wurden. Diese Zellen weisen unterschiedliche Proteome und globale mRNS-Translationsraten auf und repräsentieren Linien, die selektiv für Proteinbiogenesedefekte bei Krankheiten anfällig sind. Die Zellen wurden anschließend mit dem so genannten CRISPR-Interferenzsystem (CRISPRi) manipuliert, einer Genregulationstechnik, mit der die Transkription eines bestimmten Gens selektiv und reversibel ausgeschaltet werden kann. Ihre Ergebnisse zeigten, dass einige Gene in allen untersuchten Zelltypen universell essentiell sind, während andere bemerkenswerte zelltypspezifische Auswirkungen (Phänotypen) haben. Insbesondere fand Geraldine heraus, dass menschliche Stammzellen, die eine sehr hohe globale Translationsrate haben, entscheidend von Wegen abhängen, die langsame oder blockierte Ribosomen (unsere Achterbahnwagen) erkennen und retten. Darüber hinaus entdeckte sie eine besondere Art von Ribosomenkollisionen, die an oder in der Nähe von Translationsstartstellen auf mRNSn mit hocheffizienter Initiation (schneller Zusammenbau und Abheben) auftreten können.

Die Arbeit zeigt die Leistungsfähigkeit des CRISPRi-Systems bei der Identifizierung physiologischer Zusammenhänge, in denen verschiedene Translationsfaktoren die Genexpression regulieren, und kann zur Untersuchung der zelltypspezifischen Regulierung praktisch aller molekularen Prozesse in menschlichen Zellen eingesetzt werden. Prof. Nedialkova und ihre Gruppe freuen sich darauf, ihre Expertise in diesem Feld nach ihrem bevorstehenden Umzug nach Garching im Frühjahr 2026 in die TUM School of Natural Sciences einzubringen.

Publikation

Rodschinka G, Forcelloni S, Kühner FM, Wani S, Riemenschneider H, Edbauer D, Behrens A, Nedialkova DD. Comparative CRISPRi screens reveal a human stem cell dependence on mRNA translation-coupled quality control. Nature Structural & Molecular Biology. doi: 10.1038/s41594-025-01616-3. Epub ahead of print. PMID: 40646310.

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Prof. Danny Nedialkova
Technical University of Munich
TUM School of Natural Sciences
Associate Professorship of Biochemistry of Gene Expression
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