In der neuesten Ausgabe von Molecular Cell decken Prof. Carina Baer de Oliveira Mann (Professorin für Biomolekulare Kryo-Elektronenmikroskopie) und ihr Team, in Zusammenarbeit mit Klinikern und Virologen, die molekulare Grundlage der OAS2-Funktion während einer viralen Infektion mit Positivstrang-RNA-Viren wie COVID-19 auf. Wichtig ist, dass ihre Arbeit zeigt, wie Mutationen von OAS2 in Autoimmunkrankheiten involviert sind, und damit einen neuen Weg zum Verständnis und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten eröffnet.
Genetisches Material kann auf zwei Arten gespeichert und weitergegeben werden: als RNA, wie bei bestimmten Viren, oder als DNA, wie bei Pflanzen und Säugetieren. Allerdings spielt die RNA auch bei Pflanzen und Säugetieren eine wichtige Rolle, unter anderem als Zwischenprodukt, das die Übersetzung des genetischen Materials in Proteine ermöglicht. Die Oligoadenylat-Synthetase 2 (OAS2) ist ein Immunrezeptor, der virale doppelsträngige RNA in der Zelle erkennt, was zum Abbau der RNA durch RNase L führt. Dies kann potenziell zu einem Problem führen, wenn OAS2 die zelleigenen (d. h. endogenen) RNAs bindet. Wie stellt die Zelle also sicher, dass nur virale RNA erkannt wird?
Eine detaillierte Analyse von Prof. Mann und Co-Autoren zeigt, dass sich OAS2 ausschließlich an der Golgi-Membran befindet, auf der Außenseite dieses Zelllorganel die dem Zytosol der Zellen zugewandt ist. Diese Lokalisierung ist entscheidend für seine Funktion und wird sowohl durch eine Modifikation des Proteins durch Myristoylierung (eine so genannte posttranslationale Modifikation) als auch durch eine zinkkoordinierte Dimerisierung von zwei OAS2-Molekülen vermittelt. Wichtig ist, dass dimeres OAS2 inaktiv ist. Die Aktivierung von OAS2 erfolgt durch die Bindung von (virale) RNA, wobei eine spezifische Domäne des OAS2-Moleküls als Lineal fungiert, das die Länge der gebundenen RNA „misst“, wodurch eine Autoreaktivität mit den zelleigenen RNA-Molekülen verhindert wird. Darüber hinaus ermöglicht die Membranlokalisierung von OAS2 die Erkennung viraler RNA von Viren wie Coronaviren, die das Endomembransystem der Wirtszelle für ihre Replikation nutzen, oder einfacher gesagt Viren, die ihr replizierendes RNA verstecken in Doppelmembran-Vesikelstrukturen die von den Wirtsorganellen stammen.
Die Bedeutung dieses streng kontrollierten Mechanismus der OAS2-Funktion wird durch klinische Studien verdeutlicht. Bei der Analyse der DNA von Kindern mit früh einsetzender Immundysregulation oder Multisystem-Inflammationssyndrom (MIS-C) wurden OAS2-Mutationen in der katalytisch aktiven Domäne sowie in Aminosäuren, die die RNA-Bindung und die Proteinstabilität vermitteln, festgestellt, was die biologische Bedeutung dieser Funktionen und auch des OAS2-Proteins selbst bestätigt. Diese Erkenntnisse sind von großer medizinischer Bedeutung für Autoimmunkrankheiten und für die Immunantwort auf Virusinfektionen. Das Screening auf OAS2-Mutationen ist jedoch (noch) nicht Teil klinischer Protokolle.
Publikation
Merold, Bekere, Mann, et al. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2025.05.001
Weitere Informationen und Links
- Prof. Carina Baer de Oliveira Mann, Professur für Biomolekulare Kryo-Elektronenmikroskopie
- TUM Professor Carina Baer de Oliveira Mann: „Ich denke mir jeden Tag: Ich bereue nichts” https://www.community.tum.de/en/carina-baer-de-oliveira-mann/ (Beitrag: Alumni der TUM forschen)
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